Hoe leidt te veel LDL of ApoB tot dichtslibbende slagaders?

LDL-deeltjes hoeven de slagaderwand niet te 'belegeren' van buitenaf: ze dringen er actief in door. Via een proces dat transcytose heet, worden LDL-deeltjes door de binnenste cellaag van de slagader (het endotheel) getransporteerd naar de ruimte daaronder. Daar plakken ze vast aan zogeheten proteoglycanen, een soort kleverige eiwitstructuren in de vaatwand. Die hechting vindt plaats via specifieke plekken op het apoB-eiwit dat elk LDL-deeltje aan de buitenkant draagt. Zolang het deeltje vastgehouden wordt, kan het niet meer worden afgevoerd.

Eenmaal gevangen in de vaatwand, ondergaat het LDL chemische veranderingen, zoals oxidatie. Het immuunsysteem herkent dit gemodificeerde LDL als een bedreiging en stuurt afweercellen (macrofagen) af. Die slokken het gemodificeerde LDL op, maar raken daardoor overbelast: het normale terugkoppelingssignaal dat aangeeft 'genoeg cholesterol opgenomen' werkt hier niet. De macrofagen worden volgepropt met vetdruppels en heten dan schuimcellen. Als schuimcellen uiteindelijk afsterven, laten ze een vetrijke, ontstoken massa achter: de necrotische kern van een atherosclerotische plaque. Cholesterolkristallen en dode celresten hopen zich daar op en maken de plaque instabiel.

Het risico hangt niet alleen af van hoeveel cholesterol er in het bloed zit, maar ook van hoeveel LDL-deeltjes er rondcirculeren. Elk deeltje draagt precies één apoB-eiwit, dus de totale hoeveelheid apoB in het bloed is een directe maat voor het aantal atherogene deeltjes. Twee mensen kunnen dezelfde LDL-cholesterolwaarde hebben maar een heel verschillend aantal deeltjes, en dus een heel verschillend risico. De Europese cardiologievereniging (ESC/EAS) erkende apoB daarom als een nauwkeuriger risicomaat dan LDL-cholesterol of non-HDL-cholesterol.

Naast gewone LDL zijn er meer deeltjes die apoB dragen en schade kunnen aanrichten. Triglyceriderijke restdeeltjes (remnants) en lipoproteïne(a) zijn in het bloed minder talrijk dan LDL, maar per deeltje aanzienlijk schadelijker voor de vaatwand. Ze gebruiken deels hetzelfde mechanisme als LDL, maar kunnen ook aanvullende schade veroorzaken. In een studie onder ruim 17.000 mensen zonder bekende hart- en vaatziekte, met een mediane follow-up van bijna negentien jaar, bleek verhoogd restcholesterol het risico op een cardiovasculaire gebeurtenis met 65% te verhogen (HR 1,65), ook als LDL-cholesterol en apoB al in de berekening waren meegenomen. Dat wijst erop dat deze restdeeltjes een eigen, nog niet volledig begrepen rol spelen.

Tot slot verdient het mechanisme aandacht bij bepaalde patiëntgroepen. Bij mensen met lupus (SLE) lopen LDL, triglyceriden en apoB sterk op: bij diagnose heeft al zo'n 30% verhoogde waarden, na drie jaar is dat gestegen naar circa 60%. Naast de lipiden versnellen ook ontstekingsprocessen, auto-antilichamen en oxidatieve stress de plaquevorming. In muisonderzoek is ontdekt dat een eiwit in de lever dat de aanmaak van apoB reguleert (door het moleculaire bouwplan voor apoB af te breken), bescherming biedt tegen atherosclerose. Dit is een potentieel aanknopingspunt voor toekomstige behandelingen, maar het is vooralsnog alleen in diermodellen onderzocht.