In diermodellen is het verband duidelijk: minder insulinesignalering verlengt het leven. Bij mensen zijn er biologisch plausibele mechanismen en aanwijzingen dat chronisch hoge insulinesignalering veroudering versnelt, maar bewijs dat actief ingrijpen in dit pad mensen daadwerkelijk langer laat leven ontbreekt nog. Insulinegevoeligheid verbeteren via bewegen en voeding is goed onderbouwd als strategie tegen ouderdomsziekten, ook al is de directe levensduurwinst bij mensen niet aangetoond.
In wormen en fruitvliegen is het verband tussen insulinesignalering en veroudering ijzersterk: als het gen dat de insulinereceptor codeert (daf-2) minder actief is in het rondwormpje C. elegans, verdubbelt de levensduur of meer. Dit is een van de meest herhaalbare bevindingen in het hele verouderingsonderzoek. Ook in fruitvliegen zien onderzoekers consistent dezelfde uitkomst. Het gaat hier nadrukkelijk om laboratoriumdieren, maar de betrokken eiwitten lijken sterk op die van mensen.
Bij muizen zijn er vergelijkbare aanwijzingen, al is het bewijs minder sterk dan bij ongewervelden. Muizen waarbij de insulinereceptor uitsluitend in vetcellen was uitgeschakeld, leefden langer dan normale muizen. Muizen met weinig groeihormoon en daardoor lage insulineniveaus en hogere insulinegevoeligheid leefden eveneens opvallend langer. Dit suggereert dat ook bij zoogdieren de hoogte van insulinesignalering het verouderingstempo mede bepaalt.
Een belangrijk mechanisme achter dit effect zijn de zogenoemde FOXO-eiwitten. Insuline remt deze eiwitten actief. Wanneer insulinesignalering laag is, worden FOXO's vrij om processen als celreparatie en stressbestendigheid aan te sturen. Die FOXO-eiwitten komen voor van worm tot mens, wat de evolutionaire relevantie onderstreept. Hoge en chronisch verhoogde insulinesignalering onderdrukt FOXO's en kan zo beschermende processen in de cel afremmen.
Hoe insuline en veroudering elkaar beïnvloeden, werkt ook de andere kant op. Het verouderingsproces zelf tast de insulinewerking aan: de alvleesklier maakt minder insuline aan, het lichaam breekt insuline minder efficiënt af, en weefsels worden minder gevoelig voor insuline. Die dalende insulinegevoeligheid vergroot op hogere leeftijd het risico op type-2-diabetes, hartziekten en mogelijk ook hersenaandoeningen zoals Alzheimer.
Een grote vergelijkende studie over vijf soorten tegelijk, waaronder mensen, liet zien dat veroudering gepaard gaat met een versnelling van de snelheid waarmee cellen erfelijke informatie omzetten in eiwitten. Die versnelling gaat gepaard met meer fouten. Zowel verminderde insuline/IGF-1-signalering als minder eten keerde de meeste van deze schadelijke moleculaire veranderingen om. Dit wijst op een fundamenteel mechanisme waarmee insuline het tempo van veroudering mede stuurt, al is bewezen menselijk voordeel op basis van ingrijpen in dit pad nog niet aangetoond.
Voor mensen met insulineafhankelijke diabetes is de praktische kant van insulinebehandeling op hoge leeftijd een apart veiligheidsaandachtspunt. Zij hebben insuline nodig om te overleven, maar dagelijkse injecties kunnen op hoge leeftijd moeilijker uitvoerbaar zijn door verminderde cognitieve functie of beperkte motoriek. Wat betreft het actief verbeteren van insulinegevoeligheid als levensverlengend middel bij mensen geldt dat dit uit de beschikbare studies niet concreet kwantificeerbaar is; de aanwijzingen zijn tot nu toe vooral afkomstig uit dier- en laboratoriumonderzoek.
Gebaseerd op dierstudies (C. elegans, fruitvliegen, muizen, ratten) en één grote cross-species studie waarbij ook menselijk weefsel was betrokken. Direct bewijs voor levensduurverlenging door ingrijpen in insulinesignalering bij gezonde mensen ontbreekt. Associatieve humane data wijzen op de rol van insulineresistentie bij ouderdomsziekten.