Wat zijn “zombiecellen” en hoe kom je ervan af?

Zombiecellen, in de wetenschap 'senescente cellen' genoemd, zijn lichaamscellen die op een gegeven moment definitief stoppen met delen. Dit klinkt onschuldig, maar de cellen verdwijnen niet: ze blijven zitten en scheiden voortdurend een cocktail van ontstekingsstoffen uit, de zogenaamde SASP (Senescence-Associated Secretory Phenotype). Die ontstekingsstoffen beschadigen omliggende gezonde cellen en worden in verband gebracht met een reeks ouderdomsziekten. Met de leeftijd hopen zombiecellen zich steeds meer op in diverse weefsels (PMID 24954210, 35974106, 30232451).

Zombiecellen zijn echter niet altijd schadelijk. Tijdens de normale embryonale ontwikkeling en bij acute weefselbeschadiging spelen ze juist een nuttige rol: ze waarschuwen het immuunsysteem en bevorderen weefselvernieuwing. Het probleem ontstaat pas als ze zich opstapelen en niet tijdig worden opgeruimd, zoals bij chronische aandoeningen. Een concreet voorbeeld: bij diabetische voetulcera werden significant hogere niveaus van senescentiemarkers aangetroffen in wondweefsel, en in muismodellen vertraagde ophoping van senescente cellen de genezing merkbaar (PMID 39310100).

Een van de redenen waarom zombiecellen zich opstapelen naarmate we ouder worden, is dat ze het eigen opruimsysteem van het lichaam slim omzeilen. Senescente huidcellen maken een molecuul aan, HLA-E genaamd, dat de 'moordcellen' van het immuunsysteem (NK-cellen en CD8+ T-cellen) blokkeert. Dat molecuul geeft als het ware een vals veiligheidssignaal af, waardoor de zombiecel niet wordt aangevallen en blijft voortbestaan (PMID 31160572). In de hersenen zien we een vergelijkbaar probleem: bij muizen met tau-gerelateerde hersenziekte hoopten senescente hersencellen zich op, en dit leidde tot tau-klitvorming en cognitief verval. Genetische verwijdering van die cellen kon dit voorkomen. Of dit ook bij mensen zo werkt, is nog niet bewezen (PMID 30232451).

Om van zombiecellen af te komen wordt wereldwijd onderzoek gedaan naar zogenaamde senolytica: middelen die selectief senescente cellen doden zonder gezonde cellen te beschadigen. Het middel ABT263 (navitoclax) doodde in muizenexperimenten selectief senescente cellen en herstelde de werking van bloed- en spierstamcellen. Veiligheid en werkzaamheid bij mensen zijn echter nog niet vastgesteld (PMID 26657143). Een speciaal ontworpen peptide gericht op het FOXO4-p53-overlevingsmechanisme van zombiecellen dwong die cellen tot zelfdoding in verouderde muizen en herstelde conditie en nierfunctie; ook dit betreft uitsluitend dieronderzoek (PMID 28340339).

Een opvallende bevinding is dat het bestaande diabetesmedicijn canagliflozin (een SGLT2-remmer) in muizen het aantal senescente cellen in vetweefsel verlaagde en de levensduur verlengde bij muizen met vroegtijdige veroudering. Het werkingsmechanisme loopt niet via bloedsuikerverlaging, maar via activering van de eigen immuunopruiming van het lichaam. Ook hier geldt: dit zijn diergegevens en vertaling naar mensen vereist verder onderzoek (PMID 38816549). Een ander positief teken is dat onderzoekers via het SenMayo-genenpanel zowel bij muizen als bij mensen meetbaar bewijs hebben gevonden dat farmacologische behandeling met senolytica het aantal senescente cellen in bot en vetweefsel daadwerkelijk kan verminderen. Dit biedt een meetinstrument voor toekomstige klinische studies (PMID 35974106).

Kortom: de wetenschap rondom zombiecellen is veelbelovend en de causale rol bij veroudering is goed onderbouwd. Maar vrijwel alle veelbelovende therapieën zijn tot nu toe alleen getest in diermodellen. Er is op dit moment geen bewezen veilige methode voor mensen om senescente cellen te verwijderen. Het is dus te vroeg om conclusies te trekken over het gebruik van senolytica buiten klinische studies.