Parkinson-medicijn vormt celstructuur anders
Een veelbesproken Parkinson-remmer doet iets onverwachts: afhankelijk van hoe het molecuul het doelwit benadert, verandert de structuur van cellen radicaal. Dat heeft gevolgen voor hoe het medicijn veilig kan worden ingezet.
Bij familiale en een deel van sporadische Parkinson-gevallen speelt een eiwit een centrale rol: LRRK2. Dit eiwit is een kinase, wat betekent dat het andere eiwitten activeert door er een fosfaatgroep op te plakken. Bij bepaalde erfelijke vormen van Parkinson is LRRK2 overactief, wat leidt tot verstoringen in cellogistiek en het opruimen van beschadigd materiaal. Remmers van LRRK2 zijn dan ook al jaren in ontwikkeling als potentieel Parkinson-medicijn.
Onderzoekers gebruikten cryo-elektronenmicroscopie om te bekijken wat er in levende cellen gebeurt als LRRK2 wordt geremd. Ze testten twee typen remmers: type I en type II. De studie, gepubliceerd in eLife, toont aan dat type I-remmers het LRRK2-eiwit doen stapelen rondom de microtubuli, de interne transportbuizen van de cel. Het gevolg is een bundeling van die buizen, wat celvervoer potentieel verstoort. Type II-remmers doen dat nauwelijks.
Structuur maakt het verschil
Microtubuli zijn essentieel voor het transport van eiwitten, organellen en signalen binnen neuronen. Als LRRK2 zich eromheen schikt tot grote filamenten, kan dat de cellogistiek verstoren, precies het type schade dat bij Parkinson al optreedt. Of dit effect in mensen op dezelfde manier werkt, is nog niet onderzocht. Maar de bevindingen suggereren dat het type remmer dat men kiest, consequenties heeft die verder gaan dan alleen de kinase-activiteit.
De onderzoekers slaagden er ook in een volledig 3D-model te bouwen van het LRRK2-eiwit in zijn gesloten conformatie, in zijn celomgeving. Dat is waardevol voor de verdere ontwikkeling van nauwkeuriger gerichte remmers.
Vroeg stadium, maar relevant
Dit onderzoek is gedaan in cellijnen, niet in patiënten. Wat type I-remmers doen in een menselijk zenuwstelsel op lange termijn is onbekend. De onderzoekers pleiten voor extra aandacht voor dit onderscheid bij de verdere klinische ontwikkeling van LRRK2-remmers. Voor de longevity-bril is dit relevant: LRRK2-activiteit staat ook in verband met veroudering van neuronen, ongeacht Parkinson-diagnose.
Wil je zelf meer onderzoek doen?
Zoek bijvoorbeeld op:
- LRRK2 kinaseremmer Parkinson
- microtubuli filamentvorming neuronen
- cryo-elektronenmicroscopie celstructuur