TYK2 remt: nieuwe routes naar immuuntherapie
Een eiwit dat al jaren in beeld is bij auto-immuunziekten, blijkt meer aanknopingspunten te bieden dan gedacht. En sommige mensen zijn van nature beschermd, dankzij een variant in hun genen.
Tyrosinekinase 2 (TYK2) is een enzym dat een rol speelt bij immuunsignalering. Eerste generatie remmers van TYK2 werken al bij sommige auto-immuunziekten, maar niet bij alle. Om te begrijpen waarom, paste een team van onderzoekers een techniek toe die diepe mutatiescan heet: ze testten meer dan 23.000 variaties in het TYK2-eiwit en maten het effect op twee functies tegelijk. Dat beschrijven de onderzoekers in eLife.
Wat levert een diepe mutatiescan op?
Een diepe mutatiescan (deep mutational scanning) maakt het mogelijk om op grote schaal te testen welke aminozuurveranderingen in een eiwit de functie verhogen, verlagen of blokkeren. Zo ontstaat een gedetailleerde kaart van het eiwit, inclusief plekken die je niet op het eerste gezicht zou aanwijzen als doelwit voor een medicijn. De onderzoekers ontdekten op deze manier nieuwe allosterische plaatsen, locaties op het eiwit die de werking ervan beïnvloeden zonder direct in het actieve centrum te zitten.
Een opvallende bevinding: zowel veel voorkomende als zeldzame menselijke varianten van TYK2 die beschermen tegen auto-immuunziekten, werken niet door het eiwit direct te blokkeren. Ze verlagen de hoeveelheid TYK2-eiwit in de cel. Dat suggereert dat afbraak van het eiwit een aparte therapeutische strategie kan zijn, naast het blokkeren van de activiteit.
Wat betekent dit voor medicijnontwikkeling?
De studie is voorlopig en gebaseerd op laboratoriumtechnieken. Klinische toepassingen zijn er nog niet. Maar de resultaten geven aanwijzingen voor waar volgende generaties TYK2-remmers het eiwit kunnen aanvallen. Ze bieden ook inzicht in waarom bepaalde menselijke genetische varianten beschermen. Dit soort inzicht helpt om gerichter medicijnen te ontwikkelen voor specifieke aandoeningen, zoals psoriasis of inflammatoire darmziekte.
Voor een longevity-bril is de aanpak relevant: als je beter begrijpt hoe immuunsignalering op moleculair niveau werkt, kun je ook nauwkeuriger ingrijpen op ontstekingsprocessen die bijdragen aan veroudering.