Rett-syndroom mutatie onderscheid bepaalt behandelkansen

Rett-syndroom wordt veroorzaakt door mutaties in het MECP2-gen. Een specifieke groep mutaties, waarbij het einde van het gen wordt weggeknipte (C-terminale deleties), was tot nu toe moeilijk te interpreteren. Sommige dragers worden ernstig ziek, anderen niet. De onderzoekers ontdekten dat het verschil zit in een technisch detail: welk leesraam van het DNA wordt geactiveerd na de mutatie.

DNA wordt afgelezen in blokken van drie letters (codons). Als een stuk DNA verdwijnt, verschuift het leesraam en worden andere codons gelezen. De studie, gepubliceerd in eLife, laat zien dat mutaties die het leesraam naar het zogenoemde +2-frame verschuiven, leiden tot een stopcodon in een specifieke context (het PPX-motief). Dat zorgt voor een sterk verlaagd niveau van het MECP2-eiwit, en daarmee voor ziekte. Mutaties die naar het +1-frame verschuiven, vermijden dit motief en zijn goedaardig.

Van prognose naar mogelijk herstel

Dit inzicht heeft twee gevolgen. Ten eerste biedt het een betrouwbaar prognostisch onderscheid. Artsen kunnen nu beter voorspellen welke patiënten met een C-terminale deletie risico lopen op Rett-syndroom.

Ten tweede opent het een weg naar gentherapie. De onderzoekers toonden aan dat het vervangen van het schadelijke stopcodon door een tryptofaan-codon het MECP2-eiwit herstelt en de Rett-achtige verschijnselen vermindert in een muismodel. Een zogenoemde adenine base editor, een gereedschap om individuele DNA-letters te wijzigen zonder het DNA te breken, bleek dit efficiënt te doen in gekweekte cellen.

Nog een lange weg

De resultaten zijn veelbelovend, maar voorlopig. Het muismodel toonde verbetering, maar vertaling naar mensen vereist verdere veiligheids- en werkzaamheidsonderzoeken. Voor de longevity-context is dit relevant als voorbeeld van precisiegeneeskunde: het idee dat genetische varianten niet op zichzelf, maar in hun exacte context moeten worden beoordeeld om behandelingen te ontwerpen.

Lees het originele artikel