PAI-1 remmen kan veroudering vertragen
Een kleine groep mensen met een zeldzame erfelijke mutatie leeft gemiddeld zeven jaar langer dan anderen. Ze missen een werkend gen voor een eiwit dat PAI-1 heet.
PAI-1 (plasminogeenactivatorremmer-1) is een eiwit dat van nature de bloedstolling en weefselherstel regelt. Maar het speelt ook een rol bij celveroudering (senescentie): het proces waarbij beschadigde cellen stoppen met delen maar niet afsterven, en schadelijke stoffen in hun omgeving uitscheiden. Naarmate we ouder worden, stapelen zulke cellen zich op. De onderzoekers beschrijven PAI-1 als een moleculair knooppunt dat celveroudering, chronische ontsteking en weefselschade met elkaar verbindt.
De review, gepubliceerd in het tijdschrift Cells, beschrijft hoe PAI-1 betrokken is bij een reeks processen die kenmerkend zijn voor het verouderende lichaam: littekenvorming in organen, stofwisselingsstoornissen, verminderde immuunreactie en een verhoogde kans op bloedstolsels. In dat licht is PAI-1 niet alleen een marker van veroudering, maar ook een actieve bijdrager aan verouderingsgerelateerde schade.
Van erfelijke mutatie naar medicijn
De observatie dat mensen met een PAI-1-verlies-van-functie-mutatie langer leven, heeft geleid tot gericht geneesmiddelenonderzoek. Wetenschappers hebben een reeks zogeheten kleinemoleculaire remmers ontwikkeld, waaronder TM5275, TM5441 en TM5614. Die laatste is inmiddels een oraal beschikbaar onderzoeksmiddel dat al in klinische studies is getest, onder meer bij patiënten met bepaalde vormen van kanker en bij Covid-19-gerelateerde longschade.
Een rem op PAI-1 via een medicijn heeft wel een kleiner effect dan de erfelijke mutatie. Een medicijn wordt pas op latere leeftijd ingenomen en remt de werking nooit volledig. Toch is dit de gangbare weg in geneesmiddelenonderzoek: eerst begrijpen wat een gen doet, dan een middel ontwikkelen dat het deels nabootst.
Voorzichtig optimisme
De proefdierdata zijn veelbelovend: minder stolling, minder littekenvorming, minder ontstekingsactiviteit en mogelijk ook minder invloed van verouderde cellen op hun omgeving. Maar de auteurs benadrukken dat klinische studies nog beperkt zijn en dat veiligheidsvragen over langdurig gebruik openliggen. Of PAI-1-remming daadwerkelijk menselijke levensduur of gezondheidsspan verlengt, is nog niet aangetoond.