Hoe veroudering ruikt: epigenetische blokkade in hersencellen tast het reukvermogen aan
Met het ouder worden gaat het reukvermogen achteruit — iets wat iedereen die een bejaarde grootouder kent herkent, maar wat wetenschappelijk slecht begrepen is.
Reukverlies bij ouderen is geen triviale kwestie. Het is een vroeg symptoom van neurodegeneratieve aandoeningen zoals Parkinson en Alzheimer, en hoe het precies ontstaat is lange tijd onduidelijk gebleven. Nieuwe resultaten uit onderzoek met Drosophila — de fruitvlieg die al decennia als modelorganisme dient voor verouderingsbiologie — wijzen naar een specifieke epigenetische route.
Het enzym in kwestie heet dSetdb1, een zogeheten histon-methyltransferase dat het histoneiwit H3 op een specifieke positie (K9) van een trimethylgroep voorziet. H3K9-trimethylering is een chemische modificatie die genen stil legt — het is als het ware een vinkje dat aangeeft dat een stuk DNA niet gelezen moet worden. Met toenemende leeftijd wordt dSetdb1 actiever in reukzintuigneuronen, zo ontdekten de onderzoekers.
Een kapotte nooddienst
Het probleem is wat er door die verhoogde methylering wordt stilgelegd. De betrokken genen blijken onderdeel van de mitochondriale unfolded protein response (UPR-mt) — een ingebouwd reparatiemechanisme dat in werking treedt wanneer eiwitten in mitochondria verkeerd gevouwen zijn. Mitochondria zijn de energiecentrales van de cel, en ze draaien hard in actief vurende neuronen. Schade aan mitochondriale eiwitten is aan de orde van de dag; de UPR-mt ruimt die schade op.
Als dSetdb1 de UPR-mt-genen afsnoert, stapelen beschadigde mitochondria zich op. In post-mitotische cellen — cellen die zich niet meer delen, zoals neuronen — is dat bijzonder desastreus, want er komen geen nieuwe cellen om de beschadigde te vervangen. De reukzintuigneuronen in de vlieg degenereren geleidelijk, en het reukvermogen neemt af. Wanneer de onderzoekers dSetdb1 genetisch uitschakelden in oudere vliegen, bleef de UPR-mt langer intact en vertraagde de degeneratie van reukzintuigneuronen.
Van vlieg naar mens: voorzichtig optimisme
De evolutionaire bewaring van dit type mechanismen maakt de bevinding relevant voorbij de vlieg. H3K9-trimethylering en de mitochondriale stress-respons zijn aanwezig in alle hogere organismen, inclusief mensen. Of precies hetzelfde epigenetische slot op precies hetzelfde slot in menselijke neuronen terechtkomt, is nog niet bewezen.
Maar de studie draagt bij aan een groeiend inzicht: veroudering van neuronen is niet simpelweg het gevolg van slijtage, maar van actieve biologische processen die de celbescherming systematisch afbouwen. Dat maakt het potentieel beïnvloedbaar — al is de stap van een genetisch gemanipuleerde fruitvlieg naar een veilige behandeling bij mensen er een die zelden snel gezet wordt.