Hoe microglia verouderen: voor het eerst zichtbaar tot op celniveau
De hersenen hebben hun eigen immuuncellen, microglia genaamd — en die verouderen anders dan gedacht.
Microglia zijn de bewakers van het brein. Ze ruimen afvalstoffen op, reageren op infecties en spelen een rol bij het onderhoud van synapsen. Al langer was bekend dat hun uiterlijk verandert naarmate ze ouder worden: ze trekken hun uitlopers in, worden boller, minder actief. Maar wat er op moleculair niveau gebeurt, was nauwelijks onderzocht. Een studie gepubliceerd in Nature Aging brengt daar verandering in.
Onderzoekers van het team rond Henze combineerden twee technieken die zelden samen worden ingezet. De eerste, MERFISH (multiplexed error-robust fluorescence in situ hybridization), maakt het mogelijk om honderden genen tegelijk in beeld te brengen binnen een enkele cel — en te zien wáár in die cel het RNA zich bevindt. Niet alleen wélke genen actief zijn, maar ook of de transcripten zich ophopen bij de celkern, aan de celrand of in de uitlopers. De tweede techniek, fluorescerende immunohistochemie, kleurt specifieke eiwitten aan om de structuur van de cel zichtbaar te maken. Samen leveren ze een gedetailleerd driedimensionaal portret van microglia op het moment dat veroudering toeslaat.
RNA verplaatst zich — en dat vertelt een verhaal
Wat ze ontdekten, is dat de locatie van RNA binnen microglia niet willekeurig is. Bij jonge cellen bevinden transcripten die te maken hebben met immuunactivatie zich op specifieke plekken, vermoedelijk zodat ze snel kunnen worden omgezet in eiwitten wanneer dat nodig is. Bij oudere microglia is die ruimtelijke organisatie verstoord. Transcripten die normaal aan de periferie van de cel liggen, duiken op bij de kern. Andere verdwijnen uit de uitlopers. Het patroon suggereert dat verouderende microglia niet alleen minder actief worden, maar ook minder goed georganiseerd zijn op subcellulaire schaal.
Dat heeft mogelijk grote gevolgen voor ons begrip van neurodegeneratieve ziekten. Bij Alzheimer en Parkinson spelen microglia een centrale rol — ze kunnen beschermen, maar ook schade verergeren. Tot nu toe werd aangenomen dat het vooral de hoeveelheid of het type microglia was die het verschil maakte. Dit onderzoek wijst op een derde factor: de interne organisatie van de cel zelf. Een microglia die er van buiten normaal uitziet, kan van binnen al danig ontregeld zijn.
Een nieuwe manier om hersenveroudering te meten
De onderzoekers stellen dat subcellulaire transcriptpatronen mogelijk kunnen dienen als vroege biomarkers voor hersenveroudering, nog voordat er zichtbare morfologische veranderingen optreden. Dat zou diagnostische mogelijkheden openen die nu nog niet bestaan. De methode is echter arbeidsintensief en vereist gespecialiseerde apparatuur — toepassing in klinische settings ligt vooralsnog ver weg.
Wat ook openvalt: het onderzoek is uitgevoerd in muizen. Of dezelfde subcellulaire patronen gelden voor menselijke microglia, en of ze even sterk correleren met cognitieve achteruitgang, is nog onbekend. De techniek bestaat — nu moet blijken of de bevindingen standhouden in menselijk hersenweefsel.