Het gen dat je kans op Alzheimer verdrievoudigt, maakt hersencellen ook hyperactief
APOE4 is het sterkste bekende genetische risicofactor voor Alzheimer. Maar wat doet het eigenlijk in het brein, voordat de ziekte zich manifesteert?
Dragers van het APOE4-gen hebben twee tot drie keer meer kans op de meest voorkomende vorm van Alzheimer. Ongeveer 25 procent van de bevolking draagt één kopie van dit gen; zo’n 2 tot 3 procent heeft twee kopieën, wat het risico nog verder verhoogt. Ondanks die bekendheid is er weinig begrip van wat APOE4 precies doet in het brein op cellulair niveau — zeker in de vroege, symptoomloze fase van de ziekte.
Onderzoekers bestudeerden muizen die het menselijke APOE4-gen dragen en vergeleken die met muizen met APOE3, de neutrale variant. Ze richtten zich op de hippocampus, het hersengebied dat cruciaal is voor geheugenvorming en dat vroeg wordt aangetast bij Alzheimer. Wat ze zagen: APOE4-neuronen in de hippocampus waren aantoonbaar kleiner en elektrisch hyperactief — ze vuurden makkelijker en heftiger dan normale neuronen.
Epilepsie als aanwijzing
Die hyperactiviteit lijkt op wat je ziet bij epilepsie. En dat is geen toeval: er is al langer bekend dat Alzheimer-patiënten een verhoogd risico op epileptische aanvallen hebben, en dat vroege subtiele aanvallen soms al optreden voordat de dementie zelf zichtbaar wordt. De nieuwe bevindingen geven een mogelijke verklaring: APOE4 maakt neuronen structureel prikkelbaarder, lang voordat er plaques of tangles zijn.
Het gaat hier om veranderingen in een specifiek kaliumkanaalproteïne, Kv4.2, dat normaliter de elektrische activiteit van neuronen dempend reguleert. Bij APOE4-muizen was dit kanaal minder actief, waardoor neuronen moeilijker tot rust komen. Toen de onderzoekers dit kanaal kunstmatig herstelden, normaliseerden de neurologische eigenschappen van de cellen gedeeltelijk.
Wat dit betekent voor vroege interventie
De implicaties zijn tweeledig. Ten eerste bevestigt dit onderzoek dat APOE4 actief schade aanricht in het brein voordat iemand ook maar enige klacht heeft — wat het argument versterkt voor vroege screening en vroege interventie. Ten tweede wijst het op een concreet mechanisme — de verminderde werking van Kv4.2 — dat farmacologisch aanpakbaar zou kunnen zijn.
Er is al enige ervaring met kaliumkanaalmedicatie in andere neurologische aandoeningen. Of die kennis bruikbaar is voor APOE4-dragers, is nog niet onderzocht. Maar het idee dat je door het stabiliseren van neuronale activiteit vroeg in het Alzheimer-proces in kunt grijpen, opent een richting die fundamenteel anders is dan het verwijderen van amyloïde achteraf. Of het ook in mensen werkt, is de vraag die nu op tafel ligt.