Het gen dat Alzheimer uitlokt, maakt hersencellen al jaren eerder overactief
Lang voordat iemand vergeetachtig wordt, is er in de hersenen al iets misgegaan. Muizen met de gevaarlijkste erfelijke variant voor Alzheimer blijken kleinere, chronisch overprikkelde hersencellen te hebben — en onderzoekers ontdekten…
Alzheimer begint niet met vergeten. Het begint decennia eerder, ergens in de stille lagen van het brein, waar cellen langzaam van koers raken. Het APOE4-gen is de sterkste bekende genetische risicofactor voor de meest voorkomende vorm van Alzheimer — één kopie verhoogt het risico al aanzienlijk, twee kopieën kunnen het risico met tien tot vijftien keer vergroten. Maar hoe dat gen de hersenen precies beschadigt, was lange tijd onduidelijk.
Nieuw onderzoek bij muizen brengt een concreet mechanisme aan het licht. Hippocampale neuronen — de hersencellen in het geheugencentrum — waren bij muizen met APOE4 merkbaar kleiner dan bij dieren zonder die variant. Bovendien waren ze hyperexcitabel: ze vuurden te snel en te makkelijk. Dat gedrag lijkt op wat er gebeurt bij epilepsie, en ook op verschijnselen die worden geassocieerd met versneld cellulaire veroudering. Het interessante is dat dit al plaatsvond vóór de symptomen van dementie zich hadden ontwikkeld.
Een eiwitschakelaar die het verschil maakt
De onderzoekers richtten zich vervolgens op een specifiek neuronaal eiwit dat betrokken is bij de elektrische prikkelbaarheid van cellen. Door dit eiwit te manipuleren — zijn activiteit te verlagen — konden ze de hyperexcitabiliteit gedeeltelijk terugdraaien. De neuronen werden rustiger. Of dit ook in de praktijk beschermt tegen Alzheimer-symptomen, is nog niet bewezen; het gaat vooralsnog om muisonderzoek. Maar de bevinding wijst op een mogelijke therapeutische ingang die los staat van de bekende amyloïde- en tau-strategieën die tot nu toe weinig hebben opgeleverd.
Het bredere plaatje is verontrustend én hoopvol tegelijk. Verontrustend, omdat het suggereert dat de biologische gevolgen van APOE4 zich al manifesteren lang voordat een arts iets kan diagnosticeren. Hoopvol, omdat een vroeg biologisch signaal ook een vroeg aangrijpingspunt biedt. Als hyperexcitabiliteit een voorbode is van Alzheimer, zou het in theorie als biomarker kunnen dienen — iets meetbaars waarmee je risico kunt inschatten vóór de schade onherstelbaar is.
Het probleem van timing
Dit is precies waar Alzheimer-onderzoek al jaren op vastloopt: de ziekte begint te vroeg om haar te vangen op het moment dat ingrijpen nog echt iets uitmaakt. Medicijnen die veelbelovend leken, faalden keer op keer in klinische proeven — mogelijk omdat de patiënten al te ver heen waren. De vraag is dan ook niet alleen óf je een mechanisme kunt beïnvloeden, maar wanneer. En of het überhaupt mogelijk is om bij mensen die het APOE4-gen dragen vroeg genoeg in te grijpen, voordat de stille schade zich heeft opgestapeld tot iets onomkeerbaars.