Een verloren gen in kankercellen laat een bekende groeimolecuul volledig los
Onderzoekers ontdekten dat twee genen die normaal een rem zetten op celgroei, in veel kankers verloren gaan — en dat dit een van de bekendste groeimoleculen in het menselijk lichaam volledig ontketent…
De genen heten ZNRF3 en RNF43. Ze maken eiwitten die functioneren als bewakers van celgroei: ze markeren overtollige receptoren op het celoppervlak voor afbraak, zodat groeisignalen worden gedost. Tot nu toe was hun bekendste functie het reguleren van de zogeheten WNT-signaalroute — een communicatielijn tussen cellen die essentieel is voor ontwikkeling maar bij kanker vaak ontspoort.
Maar een nieuw onderzoek in eLife laat zien dat ZNRF3 en RNF43 ook de receptor voor een ander groeisignaal controleren: EGFR, de receptor voor epidermale groeifactor. EGFR is een van de meest bestudeerde eiwitten in de oncologie — het is al het doelwit van meerdere kankermedicijnen, waaronder cetuximab en erlotinib. Als ZNRF3 en RNF43 verloren gaan in een tumorcel, accumuleert EGFR op het celoppervlak. Het gevolg: de cel ontvangt continu een krachtig groeisignaal, alsof het gaspedaal vastzit.
Waarom dit relevant is voor kankertherapie
EGFR-remmers zijn al in gebruik als kankermedicijn, maar ze werken niet bij alle patiënten. Een deel van die variatie wordt verklaard door mutaties in EGFR zelf of in downstream signaaleiwitten zoals RAS. Maar dit onderzoek suggereert dat het verlies van ZNRF3 of RNF43 een andere route is waarmee EGFR-signalering ontspoort — een route die met bestaande testmethoden niet altijd wordt opgespoord.
Dat heeft directe klinische implicaties. Patiënten met tumoren waarbij ZNRF3 of RNF43 verloren is gegaan, zouden mogelijk baat hebben bij EGFR-remmers — ook als hun tumor eerder niet als EGFR-gedreven werd geclassificeerd. Omgekeerd kan het verklaren waarom sommige patiënten niet reageren op WNT-gericht therapie: de schade gaat verder dan de WNT-route alleen.
Veroudering en kanker: de verbindende draad
Voor de longevity-wetenschap is dit onderzoek relevant om een bredere reden. Kanker is een ziekte van verouderd DNA en verstoorde celregulatie, en de kans op kanker stijgt exponentieel met de leeftijd. ZNRF3 en RNF43 zijn onderdeel van het kwaliteitscontrolesysteem dat cellen gebruikt om ongebreidelde groei te voorkomen. Naarmate dat systeem met de leeftijd versleet raakt — door accumulerende mutaties, epigenetische veranderingen, of afname van DNA-herstelcapaciteit — nemen de kansen op dit soort verliesevenementen toe.
Begrijpen hoe die bewakers falen is dus niet alleen relevant voor kankerbehandeling, maar ook voor het begrijpen van wat veroudering op celniveau werkelijk betekent.