DNA-sensor verliest grip en versnelt cel-ontsteking
Een eiwit dat cellen moet beschermen tegen hun eigen DNA, blijkt bij verlies juist ontsteking en versnelde veroudering te veroorzaken. Dat is het paradoxale resultaat van een nieuwe studie naar een belangrijke immuunroute.
Het eiwit cGAS werkt normaal gesproken als een bewaker in de cel. Het herkent DNA dat op de verkeerde plek terechtkomt en activeert dan een immuunrespons. Onderzoekers testten wat er gebeurde als ze cGAS volledig uitschakelden bij muizen. Ze verwachtten minder ontsteking. Het tegenovergestelde bleek het geval, zo blijkt uit de studie gepubliceerd in Nature Aging. De onderzoekers zagen dat muizen zonder cGAS een kortere mediane levensduur hadden dan normale muizen.
Repetitief DNA wordt actief en verstoort chromatine
Zonder cGAS werden zogenaamde LINE1-elementen actiever. LINE1-elementen zijn stukjes repetitief DNA (herhalende stukken in het genoom die normaliter stil worden gehouden). Tegelijkertijd raakte de organisatie van een specifieke chromatinemodificatie, H3K9me3, verstoord. Chromatine is de structuur waarin DNA is verpakt in de celkern; H3K9me3 is een chemische markering die bepaalde delen van het DNA stilhoudt. Als die organisatie verstoort raakt, worden genen actief die normaal gedempt zijn, en dat leidt tot een staat van chronische lage ontsteking die onderzoekers inflammaging noemen.
Deze bevinding draait de gangbare aanname om. Lange tijd werd verondersteld dat het remmen van de cGAS-STING-route (het signaalpad waarvan cGAS deel uitmaakt) een manier zou zijn om leeftijdsgebonden ontsteking te verminderen. Deze studie suggereert dat dit niet zo eenvoudig is: cGAS heeft ook beschermende functies die bij uitschakeling verloren gaan.
Wat dit betekent voor therapie
Het is een relevante waarschuwing voor de ontwikkeling van remmers van deze immuunroute als behandeling van inflammaging. Volledige uitschakeling van cGAS lijkt een te botte maatregel. Onderzoekers pleiten voor een genuanceerdere aanpak waarbij het evenwicht in de route bewaard blijft. Dat de route een dubbele rol speelt (zowel ontstekingsbevorderend als beschermend) maakt de therapeutische ontwikkeling complexer.
De studie is uitgevoerd bij muizen. Extrapolatie naar mensen vereist voorzichtigheid en vervolgonderzoek.
Wil je zelf meer onderzoek doen?
Zoek bijvoorbeeld op:
- LINE1-activatie veroudering
- H3K9me3 chromatineorganisatie
- inflammaging immuunsignalering