DNA-reparatie-eiwit fout legt Alzheimer-risico bloot

In wetenschappelijke kringen is GHKL ATPase een klasse enzymen die ATP-energie gebruiken om biologische processen aan te sturen, waaronder DNA-reparatie. Twee eiwitten in die klasse, PMS2 en MLH1, zijn onderdeel van het zogenoemde DNA-herstel door mismatch-reparatie (MMR): een systeem dat fouten in het DNA herkent en corrigeert voordat ze schade aanrichten. Varianten in die eiwitten waren al bekend als kankerrisico, maar hun precieze werking was onduidelijk.

Twee aminozuren werken samen bij DNA-herstel

Onderzoekers publiceerden in eLife een studie naar hoe GHKL ATPases ATP afbreken om hun werk te kunnen doen. Ze ontdekten dat twee aminozuren samenwerken bij een vroege stap in dat proces. Eén aminozuur (glutamaat) positioneert een watermolecuul; het tweede aminozuur neemt vervolgens samen met het eerste een proton over om de reactie aan te drijven. Muteer je slechts één van de twee, dan stokt het proces deels. Muteer je beide, dan stopt het volledig.

Daarna testten de onderzoekers dit raamwerk op klinisch gemelde varianten in PMS2 en MLH1, eiwitten uit dezelfde enzymfamilie bij mensen. Varianten die patiënten daadwerkelijk hebben, bleken de ATP-activiteit aanzienlijk te verlagen. Dat duidt op functionele beperking bij mensen met die varianten.

Van kankergeen naar verouderingsrelevantie

MMR-defecten worden primair geassocieerd met Lynch-syndroom en darmkanker. Maar verstoord DNA-herstel in neuronen is ook gelinkt aan neurodegeneratieve ziekten, waaronder Alzheimer. De nieuwe mechanistische inzichten bieden een preciezere manier om varianten van onbekende betekenis te beoordelen: niet alleen of een variant bestaat, maar of hij de enzymatische werking daadwerkelijk schaadt. Dat is relevant voor zowel kankerrisicobepaling als, mogelijk, neurodegeneratief onderzoek. De link met Alzheimer is op dit moment indirect en vereist verdere studie.

Lees het originele artikel