Celstress-sensor IRE1 verklaart hoe cellen overleven

Die schakelaar heet IRE1. Het is een eiwit dat vastzit in het membraan van het endoplasmatisch reticulum, de plek in de cel waar eiwitten worden aangemaakt en gevouwen. Als er te veel verkeerd gevouwen eiwitten aanwezig zijn, activeert IRE1 een breder herstelprogramma: de zogenoemde ontvouwde-eiwitrespons (ook wel UPR, unfolded protein response).

Hoe IRE1 precies detecteert dat er iets misgaat, was lange tijd onduidelijk. De onderzoekers gebruikten uitgebreide computersimulaties, in totaal 137 microseconden aan atomaire modellering, om de moleculaire bewegingen van IRE1 in kaart te brengen. Ze ontdekten twee bindingsplekken op het eiwit waar verkeerd gevouwen eiwitten zich aan hechten. Die binding stabiliseert grotere complexen van IRE1-moleculen, wat het noodsignaal versterkt.

Relevent voor veroudering en ziekte

De UPR is relevant voor veroudering omdat de stapeling van beschadigde eiwitten toeneemt naarmate we ouder worden. Cellen verliezen geleidelijk het vermogen om die stapeling bij te houden. Dat speelt een rol bij neurodegeneratieve ziekten, diabetes en hartziekte. Een beter begrip van hoe IRE1 dit systeem aanstuurt, kan aanknopingspunten bieden voor therapieën die de celstressrespons versterken of bijsturen.

Eenduidiger beeld van een oud debat

De studie, gepubliceerd in eLife, lost ook een langlopend debat op. Eerder onderzoek leverde tegenstrijdige resultaten op over hoe IRE1 zijn signaalmoleculen herkent. De nieuwe simulaties laten zien dat beide eerder voorgestelde mechanismen kunnen kloppen, afhankelijk van de context. Het is geen of-of, maar een aanpasbaar systeem.

Dit zijn voorlopig modelresultaten. Bevestiging in levende cellen en organismen is de volgende stap voordat dit vertaald kan worden naar therapeutische toepassingen.

Lees het originele artikel