Bloedvaten reageren op zuurstoftekort via honderd factoren
Als cellen te weinig zuurstof krijgen, zetten ze een breed genetisch programma in gang. Onderzoekers brachten voor het eerst in detail in kaart welke factoren daarin een rol spelen bij bloedvatcellen, en de uitkomst is complexer dan verwacht.
Zuurstoftekort, ook wel hypoxie (onvoldoende zuurstoftoevoer naar weefsels) genoemd, is een terugkerend mechanisme in veroudering en ziekte. Verouderende bloedvaten worden minder goed doorbloed, en sommige tumoren groeien in slecht doorbloed weefsel. Tot nu toe werd aangenomen dat de reactie op hypoxie vrijwel volledig gestuurd werd door een klein groepje eiwitten, de HIF-factoren (zuurstofgevoelige transcriptiefactoren die genactiviteit aansturen).
De onderzoekers gebruikten een nieuwe techniek, MOA-seq genaamd, om in menselijke navelstrengcellen (endotheelcellen) met hoge nauwkeurigheid in kaart te brengen waar transcriptiefactoren aan het DNA binden tijdens hypoxie. Ze vonden duizenden plaatsen op het genoom die veranderden in reactie op zuurstoftekort, gegroepeerd in tien tijdpatronen die ieder een eigen dynamiek hadden.
Meer dan honderd kandidaatfactoren
Van die tien clusters was slechts de helft direct gekoppeld aan HIF1A, de bekendste HIF-factor. De andere vijf clusters wezen op meer dan honderd andere transcriptiefactoren die een rol spelen, onafhankelijk van de HIF-route. Dit suggereert dat de genetische reactie op zuurstoftekort een veellagig netwerk is, niet een enkelvoudige schakelaar.
Voor de context van veroudering is dit relevant. De doorbloeding van weefsels neemt af met de leeftijd. Als de genetische respons op dat zuurstofgebrek complexer is dan gedacht, dan zijn ook de biologische gevolgen voor verouderend weefsel waarschijnlijk complexer. De studie geeft geen directe antwoorden over veroudering, maar biedt een gedetailleerdere kaart van het mechanisme.
Nieuwe techniek als sleutel
De MOA-seq-methode onderscheidt zich doordat ze transcriptiefactorbinding meet met een resolutie van minder dan 30 baseparen, fijner dan eerdere technieken. Dit maakt het mogelijk om overlappende bindingsplaatsen van elkaar te onderscheiden. De studie, gepubliceerd in eLife, is uitgevoerd in gekweekte cellen en nog niet gevalideerd in levend weefsel of diermodellen.
Wil je zelf meer onderzoek doen?
Zoek bijvoorbeeld op:
- hypoxie transcriptiefactoren endotheel
- HIF-signaalroute vasculaire biologie
- cistroom genoomregulatie