Antidepressivum verlengt leven van oudere muizen
Een bestaand antidepressivum gaf muizen niet alleen een langer leven, maar ook een gezonder. Dat klinkt te mooi om waar te zijn, maar het mechanisme erachter is concreet en al decennia bestudeerd: de manier waarop cellen omgaan met calcium.
Bijna elke cel in je lichaam reguleert zorgvuldig hoeveel calcium er binnenkomt en weer weggaat. Naarmate je ouder wordt, raakt die balans verstoord. Calcium stapelt zich op in het cytoplasma, de vloeistof in de cel. Dat triggert een reeks reacties die uiteindelijk leiden tot celveroudering (senescence): cellen stoppen met delen, maar sterven ook niet. Ze sturen in plaats daarvan schadelijke signaalstoffen de omgeving in, een patroon dat onderzoekers de SASP noemen (senescence-associated secretory phenotype).
Van calciumstapeling naar celschade
Onderzoekers beschrijven in Nature Communications hoe verstoorde calciumregulatie leidt tot de ophoping van het eiwit S100A6. Dat eiwit activeert vervolgens een ander eiwit (CacyBP), dat het DNA-reparatie-enzym PARP1 afbreekt. Zonder voldoende PARP1 loopt DNA-schade op. Daardoor komen fragmenten van chromosomen terecht buiten de celkern, in het cytoplasma. Die fragmenten worden gezien als een alarmsignaal en activeren een ontstekingsroute (het cGAS-STING-NF-κB pad), waarna de cel SASP-stoffen begint uit te scheiden.
Dit hele pad loopt dus van calciumstapeling via eiwitafbraak naar DNA-schade en uiteindelijk naar het uitstrooien van ontstekingssignalen. Dat is een behoorlijk specifieke keten, en de onderzoekers onderzochten of een stap in die keten onderbroken kon worden.
Een oud antidepressivum als testmiddel
Ze kozen voor mianserin, een al lang bekende antidepressivum dat serotonine-receptoren (HTR2B en HTR2C) blokkeert. Via die receptoren daalt de calciumconcentratie in de cel. In cellen van mensen met een zeldzame vroegtijdige verouderingsziekte (Hutchinson-Gilford-progeria) verminderde mianserin de kenmerken van celveroudering merkbaar. Ook in cellen van normaal verouderende mensen was een effect zichtbaar.
Bij muizen was het resultaat opvallend. Zowel bij muizen met een versneld verouderingsmodel als bij normaal verouderende muizen verlengde mianserin de levensduur, met circa 17 procent bij de normaal verouderende groep. Daarnaast verbeterden meetbare verouderingskenmerken zoals spierkracht en weefseltoestand. Omdat het hier om een diermodel gaat, is voorzichtigheid geboden. Of dit effect ook bij mensen optreedt, is onbekend.
Voor een longevity-perspectief is het interessant dat een al goedgekeurd middel een bestaand mechanisme aanpakt. De onderzoekers suggereren dat calciumregulatie een aangrijpingspunt kan zijn naast de meer gebruikelijke aanpak van het direct vernietigen van verouderde cellen.