Alzheimer-gen stuurt nieuw doelwit voor behandeling
Het grootste genetische risico op Alzheimer zit in één gen: APOE4. Een nieuw onderzoek zoekt naar manieren om dit risico te omzeilen zonder de bijwerkingen die eerdere pogingen verhinderden.
Het eiwit APOE4 speelt een rol in de manier waarop vet wordt vervoerd in de hersenen. Het beïnvloedt ook hoe goed hersencellen schadelijke eiwitklonten kunnen opruimen. Om goed te functioneren moet APOE geladen worden met vetmoleculen. Dat proces wordt aangestuurd door het eiwit ABCA1. Beide eiwitten worden gereguleerd door een receptor in de celkern die genaamd wordt LXR (lever-X-receptor).
LXR-activatoren verhogen de aanmaak van ABCA1 en verbeteren daarmee APOE-functie. In diermodellen voor Alzheimer en aderverkalking werken ze goed. Maar in klinische studies veroorzaken ze een vervelende bijwerking: de lever gaat overmatig vet aanmaken (hepatische lipogenese). Dat maakt toepassing bij mensen tot nu toe onmogelijk.
Op zoek naar de juiste moleculaire handtekening
De onderzoekers, die publiceerden in eLife, ontwikkelden een meetmethode waarmee ze kunnen zien welke eiwitten een LXR-activator aantrekt of afstoot in de celkern. Die methode (coregulator TR-FRET) stelt hen in staat om moleculen te onderscheiden die ABCA1 activeren zonder de leverbijwerking aan te zetten. Ze testten een reeks structureel vergelijkbare molecules en vonden grote variatie: sommige gedroegen zich als volledige activatoren, andere als gedeeltelijke, en weer andere blokkeerden de receptor juist.
Richting een selectievere therapie
De bevinding suggereert dat het mogelijk is om LXR-activatoren te ontwerpen die ABCA1 verhogen in hersencellen, maar de vetproductie in de lever ongemoeid laten. Of zo’n selectief molecuul ook veilig en effectief is bij mensen, moet nog worden aangetoond. Voor de longevity-context is dit relevant: APOE4 verhoogt niet alleen het Alzheimer-risico, maar beïnvloedt ook vasculaire veroudering en vetmetabolisme op latere leeftijd.