Kan ouderdomsontsteking bij de bron worden gestopt?
Verouderende cellen sturen ontstekingssignalen uit die omliggende weefsels beschadigen. Onderzoekers hebben nu ontdekt hoe dat precies begint: via DNA-RNA-hybrides die de cel verlaten.
Als cellen ophouden met delen, worden ze senescent (verouderd maar niet dood). Ze blijven achter in het weefsel en scheiden stoffen uit die chronische ontsteking veroorzaken. Dit fenomeen heet het SASP (senescence-associated secretory phenotype). Het draagt bij aan verouderingsziekten, maar het mechanisme was lang onduidelijk.
DNA-RNA-hybrides als ontsteking-startknop
Een nieuwe studie in Nature Aging werpt licht op een specifieke stap in dit proces. De onderzoekers toonden aan dat verouderende cellen zogeheten R-lussen vormen: structuren waarbij RNA zich tijdelijk bindt aan het DNA in de celkern. Normaal worden die structuren afgebroken. Bij verouderende cellen worden ze via een eiwitcomplex (DDX1 en XPO1) juist de celkern uitgestuurd.
Eenmaal buiten de kern worden die R-lussen herkend door een alarmsysteem in de cel: de cGAS-STING-route. Dat systeem is eigenlijk bedoeld om vreemd DNA te detecteren, zoals bij een virusinfectie. Wanneer het onterecht wordt geactiveerd door eigen R-lussen, triggert het de productie van ontstekingsstoffen die het SASP vormen.
Remmen van eiwit XPO1 vermindert ontsteking
De onderzoekers testten wat er gebeurt als de export van R-lussen wordt geblokkeerd. Ze remden het exporteiwit XPO1 en zagen dat de activering van cGAS-STING afnam. Daarmee nam ook de SASP-gerelateerde ontsteking af. In diermodellen verlengde dit bovendien de gezonde levensduur (healthspan).
Dit is voorlopig onderzoek, gedaan in celkweek en diermodellen. Of het ook zo werkt in mensen, en of XPO1-remming veilig en effectief is als therapeutische strategie, moet nog onderzocht worden. XPO1-remmers bestaan al als kankermedicijn, wat vervolgonderzoek naar veroudering mogelijk makkelijker maakt.
Voor een longevity-bril is dit interessant: het identificeert een concreet moleculair aanknopingspunt voor chronische verouderingsontsteking (inflammaging). Niet de ontsteking zelf wordt hier aangevallen, maar de schakel daarvóór: het transport van R-lussen uit de celkern.