Doorbraak: RNA-molecuul houdt ALS-eiwit stabiel
Bij ALS en een vorm van frontaalkwab-dementie klontert een specifiek eiwit samen in zenuwcellen en dat is dodelijk. Onderzoekers hebben nu RNA-moleculen ontdekt die klonteren kunnen voorkomen.
Het eiwit heet TDP-43 en het is in de neurologie berucht. In gezonde zenuwcellen beweegt het zich soepel tussen celkern en cytoplasma, reguleert het de verwerking van genetische informatie en functioneert het normaal. Maar bij patiënten met ALS verlaat TDP-43 de celkern en hoopt het zich op in klonters buiten de kern. Die klonters zijn giftig voor de cel en het proces is onomkeerbaar.
Een nieuwe studie in Science beschrijft een onverwachte biologische rem op dat proces: korte RNA-moleculen die functioneren als moleculaire chaperon — een term uit de biochemie voor moleculen die andere moleculen begeleiden en stabiliseren. Deze korte RNA’s binden aan TDP-43 en houden het in een configuratie die aggregatie voorkomt. Ze zijn geen nieuwe vinding maar onderdeel van de normale celbiologie. Hun specifieke rol bij het in toom houden van TDP-43 was onbekend.
Een beschermend mechanisme dat bij ziekte faalt
De onderzoekers toonden aan dat wanneer de beschikbaarheid van deze RNA-chaperonne afneemt (bijvoorbeeld bij celstress en ziek weefsel) TDP-43 sneller aggregeert. Omgekeerd: als ze de aanwezigheid van de RNA-moleculen kunstmatig verhoogden in celmodellen en in een diermodel van neurodegeneratie, nam de aggregatie af en verbeterde de celgezondheid. Het is een beschermend mechanisme dat bij ziekte kennelijk inzakt.
Dat maakt de bevinding therapeutisch interessant. ALS heeft nauwelijks effectieve behandelingen. De twee goedgekeurde middelen vertragen de progressie slechts marginaal. Als het mogelijk is om de chaperonne-activiteit van deze RNA-moleculen kunstmatig te versterken — via synthetische RNA-therapieën of door de aanmaak in cellen te stimuleren — zou dat een nieuwe methode bieden.
Van laboratorium naar behandeling
De vertaalslag is er nog niet. Het onderzoek is gedaan in celkweken en in een diermodel, niet in mensen. RNA-therapieën zijn in principe haalbaar — de mRNA-vaccins hebben aangetoond dat RNA in cellen kan worden gebracht. Maar het afleveren van therapeutisch RNA specifiek in motorische zenuwcellen in het ruggenmerg en de hersenstam is een technisch veel complexer probleem dan een spiercel of immuuncel bereiken.
Bovendien is aggregatie van TDP-43 slechts één van de meerdere pathologische processen bij ALS. Of het tegengaan van aggregatie voldoende is om neurodegeneratie te stoppen of vertragen wordt niet duidelijk uit deze studie. Maar het identificeren van een endogeen beschermingsmechanisme dat bij de ziekte inzakt, is een wezenlijke stap vooruit in het begrijpen van wat er misgaat.