Hoe chromatine en genactiviteit samenwerken tijdens de vroege ontwikkeling van een embryo
Welke genen een cel aanzet en welke hij op slot houdt, wordt bepaald door meer dan de DNA-volgorde alleen.
Elke cel in ons lichaam bevat vrijwel identiek DNA, maar een levercel ziet er totaal anders uit dan een hersencel en doet totaal andere dingen. Wat bepaalt dat verschil? Grotendeels de manier waarop het DNA is ingepakt — de chromatinestructuur — en welke chemische markeringen er op dat DNA zitten. Die markeringen, histonmodificaties genaamd, bepalen als het ware welke genen ‘leesbaar’ zijn en welke niet. Tot nu toe was het technisch niet mogelijk om die chromatinestaat én de genexpressie tegelijkertijd in dezelfde individuele cel te meten. Een nieuwe studie in eLife presenteert een methode die dat wél kan.
De onderzoekers pasten deze techniek toe op vroege zebravisembryo’s — een veelgebruikt modelorganisme voor ontwikkelingsbiologie, omdat zebravisembryo’s transparant zijn en snel groeien. In de eerste uren na bevruchting zetten cellen hun eigen genregulatieprogramma op, terwijl de erfelijke markeringen van het ei en de zaadcel worden gewist en herschreven. Die overgang is cruciaal: fouten erin kunnen leiden tot aangeboren afwijkingen of vroeg embryonaal overlijden.
Gelijktijdige meting onthult nieuwe dynamiek
Wat de gelijktijdige meting van chromatinestaat en genexpressie onthulde, was dat de relatie tussen die twee complexer en dynamischer is dan aangenomen. In sommige gevallen veranderde de chromatinestructuur vooruitlopend op genactivatie — alsof de cel de weg vrijmaakte voor genen die later zouden worden aangezet. In andere gevallen liepen de veranderingen gelijk op, of volgde de chromatine juist achter op de genactiviteit.
Dat nuanceert een lang dominante opvatting: dat chromatinemodificaties de primaire ‘schakelaar’ zijn die genactiviteit dicteren. De werkelijkheid blijkt meer wederkerig: genactiviteit en chromatinestructuur beïnvloeden elkaar over en weer, afhankelijk van het celtype en het ontwikkelingsmoment.
Voor de verouderingsbiologie is dit relevant omdat chromatinestructuur sterk verandert met de leeftijd. Ouder wordende cellen vertonen wat epigenetisch ‘lawaai’ wordt genoemd: een afbraak van de precieze, celtype-specifieke chromatinepatronen. DNA-methyleringsklokken — instrumenten die biologische leeftijd meten — zijn in essentie metingen van die epigenetische structuur. De nieuwe methode om chromatinestaat en genexpressie simultaan in kaart te brengen zou kunnen helpen te begrijpen welke chromatineveranderingen daadwerkelijk gevolgen hebben voor celidentiteit en -functie, en welke slechts passieve bijwerkingen zijn van celveroudering.
Techniek als sleutel
De bredere betekenis van dit werk ligt misschien evenveel in de technologie als in de bevindingen zelf. Methoden die meerdere biologische lagen tegelijkertijd in individuele cellen meten — multiomics op single-cell niveau — ontwikkelen zich snel en zijn bezig het landschap van de celbiologie te hertekenen. Wat eerder alleen gemiddeld over miljoenen cellen gemeten kon worden, is nu zichtbaar in elk afzonderlijk type. Dat maakt het mogelijk om zeldzame celpopulaties te identificeren, overgangsstates te volgen, en causale verbanden te leggen die tot nu toe verborgen bleven achter het ruisgetal van bulkmetingen.