Een beroemde verouderingsrem werkt niet bij muizen met kapotte mitochondriën
Het remmen van IGF-1, een groeihormoon-signaal dat al decennia wordt bestudeerd als sleutel tot langer leven, blijkt bij muizen met veel mitochondriale schade nauwelijks effect te hebben op hun levensduur.
IGF-1-signalering is misschien wel het meest onderzochte mechanisme in de gehele verouderingsbiologie. De ontdekking dat wormen, vliegen en muizen langer leven wanneer dit groeihormoon-gerelateerde pad wordt afgeremd, dateert al van de jaren negentig. Sindsdien is het uitgegroeid tot een hoeksteen van de verouderingswetenschap — en tot een inspiratiebron voor calorierestrictie-onderzoek, omdat vasten onder andere dit pad dempt. Nieuwe resultaten plaatsen nu een stevig vraagteken bij de universaliteit van dat effect.
Onderzoekers gebruikten zogenoemde ‘mitochondriale mutator-muizen’ — dieren die genetisch zijn aangepast zodat ze zich ophopende fouten in hun mitochondriaal DNA ontwikkelen. Mitochondriën zijn de energiecentrales van cellen; fouten daarin stapelen zich gedurende het leven op en worden beschouwd als een van de drijvende krachten achter biologisch verouderen. Bij deze muizen versnelt dat proces drastisch. Ze zijn daarmee een veelgebruikt model voor het bestuderen van mitochondriale veroudering.
Twee paden, één kruispunt?
De verwachting was dat het remmen van IGF-1-signalering — hetzij via genetische aanpassing, hetzij via farmacologische interventie — de levensduur van deze muizen zou verlengen, zoals dat consequent werkt bij gezonde muizen. Die verwachting werd niet ingelost. Bij muizen waarvan de mitochondriën al zwaar beschadigd waren, had de interventie weinig effect. Het lichaam leek de rem op het groeisignaal niet te kunnen omzetten in een verlengd leven wanneer de energieproductie zelf fundamenteel gestoord was.
Wat dit suggereert is dat IGF-1-signalering en mitochondriale gezondheid geen onafhankelijke variabelen zijn in het verouderingsproces — ze zijn met elkaar verweven. Het remmen van groeisignalen werkt mogelijk alleen als de cellulaire energiehuishouding intact genoeg is om te profiteren van die verminderde groei-aansturing. Met andere woorden: als de basis al rot is, helpt het bijsturen van het signaal niet meer.
Dit heeft implicaties voor hoe de wetenschap naar anti-verouderingsinterventies kijkt. Veel onderzoek naar calorie-restrictie en IGF-1-remmende middelen is uitgevoerd in relatief gezonde laboratoriumdieren. Of die bevindingen standhouden bij oudere dieren met meer achtergrondschade — of bij mensen, die doorgaans aanzienlijk meer mitochondriale mutaties meedragen dan jonge laboratoriummuizen — is een vraag waarop dit onderzoek geen bevestigend antwoord geeft.
Wat dit zegt over verouderingstherapieën in mensen
Voor de ontwikkeling van geneesmiddelen is dit een relevante waarschuwing. Medicijnen die IGF-1-signalering remmen worden actief onderzocht, mede vanwege het verband met kanker en metabole aandoeningen. De hypothese dat ze tegelijkertijd als verouderingsremmers zouden kunnen dienen, wordt door deze resultaten niet bevestigd — in elk geval niet voor gevallen waar mitochondriale schade al ver gevorderd is.
De mitochondriale mutator-muis is een extreem model, en mensen zijn geen muizen. Maar het fundamentele inzicht is ongemakkelijk: twee van de meest bestudeerde verouderingsmechanismen lijken niet simpelweg op te tellen. De zoektocht naar een universele verouderingsrem stoot hier op een mogelijke grens.