Transcriptoom-methoden sporen verouderingsremmers op bij wormen en muizen
Er bestaan enorme bibliotheken van moleculen die misschien het verouderingsproces afremmen. Het probleem: ze zijn te groot om allemaal te testen. Onderzoekers gebruikten genactiviteitsdata om de zoektocht te versnellen, maar kwamen ook de grenzen van die aanpak tegen.
In het zoeken naar stoffen die het leven verlengen, is een van de grootste uitdagingen simpelweg de schaal. Bibliotheken van kandidaat-moleculen bevatten miljoenen verbindingen. Zelfs een grove voorselectie is nodig. Eén strategie die aandacht wint, is het gebruik van transcriptoomdata: informatie over welke genen actief zijn in verouderende cellen versus jonge cellen, of in cellen blootgesteld aan bekende levensverlengers. Als een nieuw molecuul een vergelijkbaar patroon van genactiviteit teweegbrengt, is het een kandidaat om nader te onderzoeken.
Twee benaderingen, twee tekortkomingen
De auteurs van het overzichtsartikel beschrijven twee hoofdstrategieën. De eerste is de ‘keerbenadering’: zoek stoffen die de genactiviteitsveranderingen door veroudering omdraaien. Deze aanpak heeft al geleid tot de ontdekking van moleculen zoals oridonin, een stof die het leven verlengde in gist en muizen. De tweede is de ‘mimiekbenadering’: zoek stoffen waarvan het genactiviteitsprofiel lijkt op dat van bekende interventies zoals caloriebeperking. Beide aanpakken hebben echter een structureel probleem: ze ontdekken steeds dezelfde klassen van stoffen, met name remmers van het mTOR-signaalpad (een centrale regulator van celgroei en stofwisseling) en activatoren van AMPK (een energiesensor in cellen).
Adaptieve veranderingen zijn geen fouten
Een ander probleem is fundamenteler. Niet alle genactiviteitsveranderingen die bij veroudering optreden, zijn schadelijk. Sommige zijn vermoedelijk compensatoire reacties. De keerbendering behandelt alle veranderingen als iets wat ongedaan gemaakt moet worden, terwijl dat voor een deel van die veranderingen mogelijk ongewenst is. De auteurs concluderen dat transcriptoomgestuurde geneesmiddelontdekking een nuttig hulpmiddel is, maar dat het weinig kans maakt om écht nieuwe werkingsmechanismen te vinden zolang de onderliggende aannames niet worden herzien.
Voor longevity-onderzoek is dit een nuchtere boodschap: de meeste moleculen die via deze weg worden gevonden, activeren al lang bekende stressresponsroutes. Ze verbeteren de huidige stand van de wetenschap daarmee niet wezenlijk. Nieuwe aanpakken, gericht op het verwijderen van schade in plaats van het aanpassen van het metabolisme, worden als veelbelovender gezien door de onderzoekers.
Zoektermen om zelf verder te onderzoeken: transcriptoom geneesmiddelontdekking veroudering | mTOR AMPK levensduurverlenging | geroprotectief moleculair scherm