Moleculaire lijm rekt doelwitten voor kankermedicijnen
Medicijnen worden gewoonlijk gemaakt voor één specifiek eiwit. Maar een bijzondere klasse van stoffen, de zogenoemde moleculaire lijmen, plakt twee eiwitten aan elkaar die normaal niet samenwerken. Nieuw onderzoek laat zien dat dit principe veel meer eiwitten kan bereiken dan eerder gedacht.
Moleculaire lijmen (molecular glues) zijn kleine moleculen die twee eiwitten samenbrengen. Door ze te laten samenkleven, kan de lijm ervoor zorgen dat een eiwit dat schade aanricht, door de cel wordt afgebroken. Een bekende klasse werkt via het eiwit CRBN, een onderdeel van het systeem dat cellen gebruiken om beschadigde of overbodige eiwitten te verwijderen. De studie, verschenen in Science, ontdekte dat CRBN-gebaseerde moleculaire lijmen ook het enzym KAT2A kunnen rekruteren op een manier die onafhankelijk is van het gebruikelijke herkenningssignaal.
Normaal herkent CRBN een specifiek etiket op eiwitten dat aangeeft dat ze afgebroken moeten worden. Dit etiket heet een degron. De nieuwe bevinding toont dat KAT2A kan worden meegesleurd zonder zo’n degron. Dat vergroot de reikwijdte van CRBN-gebaseerde medicijnen aanzienlijk: eiwitten die eerder buiten bereik leken, worden nu mogelijk aanpakbaar.
Wat dit betekent voor medicijnontwikkeling
In de kankergeneeskunde zijn er veel eiwitten waarvan bekend is dat ze tumoren bevorderen, maar waarvoor geen klassiek medicijn bestaat omdat ze geen geschikte aanhechtingsplaats hebben. Moleculaire lijmen bieden een andere benadering: in plaats van een eiwit te blokkeren, zorgen ze ervoor dat het wordt afgebroken. De uitbreiding naar degron-onafhankelijke rekrutering van KAT2A opent een nieuwe categorie van mogelijke doelwitten.
Voor veroudering is dit relevant omdat KAT2A een rol speelt bij de regulatie van genactiviteit in meerdere celtypen, inclusief immuuncellen. Of dit pad therapeutisch interessant is voor verouderingsgerelateerde aandoeningen is speculatief, maar de mechanistische uitbreiding is relevant voor toekomstig onderzoek.
Vroeg stadium
De resultaten zijn afkomstig uit cel- en biochemische experimenten. Klinische toepassingen zijn nog ver weg. De studie is primair mechanistisch van aard en heeft tot doel de mogelijkheden van een veelbelovende klasse medicijnen beter te begrijpen. Verdere optimalisering en veiligheidstests zijn noodzakelijk voor eventuele vertaling naar patiënten.
Wil je zelf meer onderzoek doen?
Zoek bijvoorbeeld op:
- moleculaire lijm eiwitafbraak
- CRBN ubiquitine-ligase medicijnontwikkeling
- targeted protein degradation kanker