Mitochondriaal eiwit TFAM: beschermer én risicofactor
Een eiwit diep in de mitochondria houdt het erfelijk materiaal van die energiecentrales in stand. Met leeftijd raakt het uit balans. Maar het simpelweg verhogen van dit eiwit maakt het niet beter, en kan het zelfs slechter maken.
Mitochondria bevatten hun eigen DNA (mtDNA), apart van het DNA in de celkern. Dat mtDNA wordt bewaakt en ingepakt door een eiwit dat TFAM heet (mitochondriaal transcriptiefactor A). TFAM regelt hoeveel kopieën van mtDNA aanwezig zijn, hoe actief het wordt afgelezen en hoe goed het beschermd is tegen schade.
De onderzoekers, die een overzichtsartikel publiceerden in Frontiers in Aging, stellen dat TFAM bij veroudering op meerdere manieren uit balans kan raken. Te weinig TFAM leidt tot minder mtDNA-kopieën, slechter functionerende mitochondria en verhoogde aanmaak van schadelijke zuurstofradicalen. Maar te veel TFAM comprimeert het mtDNA zo sterk dat het minder goed afgelezen kan worden, wat ook nadelig uitpakt.
Waarom simpel opregelen niet werkt
Eerdere pogingen om TFAM via gentherapie te verhogen leverden wisselende resultaten op. In sommige modellen verbeterde de mitochondriale functie, in andere niet of zelfs verslechterde deze. De reden, zo stellen de auteurs, is dat het niet gaat om de absolute hoeveelheid TFAM, maar om de verhouding van TFAM tot mtDNA. Die verhouding verschilt per weefsel, metabole toestand en leeftijd. Bovendien wordt TFAM zelf afgebroken door een specifiek enzym (LONP1). Als dat afbraaksysteem hapert, stapelt TFAM zich op, wat opnieuw problemen geeft.
TFAM staat ook in verband met celveroudering (senaescentie) en met chronische ontsteking: beschadigd mtDNA dat vrijkomt uit mitochondria activeert het immuunsysteem via een signaleringsroute die cGAS-STING heet. Dat is een mechanisme dat inmiddels in meerdere verouderingscontexten is beschreven.
Toekomst: balans herstellen, niet maximaliseren
De conclusie van de review is dat toekomstige therapieën zich moeten richten op het herstellen van de juiste TFAM-homeostase (de optimale balans), niet op het verhogen van TFAM als zodanig. Dat vereist nauwkeuriger begrip van hoe TFAM-niveaus per weefsel worden gereguleerd. Het betreft een reviewartikel; er zijn geen nieuwe klinische data gepresenteerd.
Wil je zelf verder onderzoeken? Zoek op: TFAM mitochondriaal DNA-onderhoud veroudering, mtDNA-homeostase senaescentie, mitochondriale transcriptiefactor celveroudering