Een urinemarker wijst op verstoord afvalmanagement in hersencellen bij Parkinson
Twee van de meest bekende genetische risicofactoren voor Parkinson blijken allebei dezelfde moleculaire schakel te verstoren: het afvalverwerkingssysteem van cellen.
Onderzoekers publiceerden in eLife een studie over BMP, voluit bis(monoacylglycerol)fosfaat — een vetmolecuul dat normaal gesproken in de lysosomen van cellen zit. Lysosomen zijn de afvalverwerkingsfabrieken van de cel: ze breken beschadigde eiwitten en andere afvalstoffen af. BMP speelt een rol in de vorming van kleine blaasjes binnen de lysosomen, die vervolgens de cel uit kunnen worden gestoten als zogenoemde extracellulaire vesikels.
Bij Parkinsonpatiënten met mutaties in LRRK2 of GCase — twee genen die gelinkt zijn aan verhoogd Parkinsonrisico — is het BMP-gehalte in urine significant verhoogd. De onderzoekers wilden begrijpen waarom. Hun conclusie: wanneer LRRK2 of GCase (glucocerebrosidase, een enzym dat vet afbreekt in lysosomen) niet goed functioneren, stapelt BMP zich op in de lysosomen, en worden er meer BMP-rijke vesikels naar buiten gestuurd. Die vesikels belanden uiteindelijk in de urine.
Een venster op het lysosomale systeem
Dit is relevant omdat lysosomale disfunctie een van de vroegste en meest consistente kenmerken is van Parkinson — ook buiten de hersenen. LRRK2 en GCase zijn beide betrokken bij het onderhoud van het lysosomale systeem. Mutaties in deze genen verstoren dat onderhoud, wat leidt tot ophoping van afvalstoffen in cellen, inclusief alfa-synucleïne, het eiwit dat kenmerkende klonters vormt bij Parkinson.
De nieuwe bevinding — dat verstoorde lysosomale functie zich vertaalt in verhoogde BMP-uitscheiding via extracellulaire vesikels — biedt iets concreets: een meetbare uitkomst in een lichaamsvloeistof die gemakkelijk te verkrijgen is. Dat is waardevol voor diagnostiek, maar mogelijk ook voor het meten van behandeleffecten. Als een therapie de lysosomale functie herstelt, zou het BMP-niveau in urine moeten dalen.
Nog geen diagnostische test
De studie maakt duidelijk dat verhoogde BMP in urine correleert met LRRK2- en GCase-gemedieerde Parkinson, maar het is nog geen gevalideerde biomarker. Er zijn vragen over specificiteit — verhoogt BMP ook bij andere lysosomale stoornissen? — en over hoe vroeg in de ziekte het signaal detecteerbaar is. Parkinson kenmerkt zich door een lange presymptomatische fase, en vroege biomarkers zijn schaars. Als BMP een van de eerste meetbare signalen blijkt te zijn, zou dat vroege diagnose en ingrijpen mogelijk maken.