Circulaire RNA’s hopen zich op in verouderende cellen — en dat is geen bijverschijnsel
Veroudering gaat gepaard met een stille ophoping van circulaire RNA-moleculen in cellen. Onderzoekers dachten lange tijd dat dit een gevolg was van celverval.
Circulaire RNA’s zijn een relatief recent ontdekte klasse van moleculen. In tegenstelling tot de meeste RNA-soorten hebben ze geen begin en geen einde — ze vormen een gesloten lus die de cel niet makkelijk kan afbreken. In jonge cellen worden ze snel opgeruimd. In oudere cellen hopen ze zich op, als puin op een vloer die steeds minder vaak geveegd wordt.
De vraag was: veroorzaken ze problemen, of zijn ze slechts een indicator van een cel die al in verval is? Onderzoekers die met het wormpje Caenorhabditis elegans werkten, identificeerden een eiwit genaamd RNASEK dat normaal gesproken circulaire RNA’s afbreekt. Met de leeftijd neemt de hoeveelheid RNASEK in de cel af, waardoor circulaire RNA’s de kans krijgen te accumuleren. Door RNASEK kunstmatig op een hoger niveau te houden, konden ze die ophoping remmen — en de wormen leefden langer.
Van correlatie naar causaliteit
Dit is een methodologisch punt dat in verouderingsonderzoek cruciaal is. Veel kenmerken van veroudering zijn correlaties: dingen die tegelijk optreden met celverval. Maar of ze de veroudering drijven of er slechts mee meereizen, is een heel andere vraag. Door in te grijpen — RNASEK overexpressie — en te kijken wat er dan gebeurt, bieden de onderzoekers een causaal argument. De levensduurverlenging bij C. elegans was meetbaar.
Dat gezegd hebbende: C. elegans is een nematode van exact 959 lichaamscellen, met een levensduur van enkele weken. De relevantie voor complexe zoogdieren, laat staan mensen, moet nog worden aangetoond. De verouderingsbiologie van een worm verschilt substantieel van die van een mens. Toch is het feit dat het mechanisme — afname van een RNA-afbrekend eiwit, ophoping van circulaire RNA’s, versneld verval — ook in zoogdierweefsel wordt gevonden, een argument om het serieus te nemen.
Een nieuw aangrijpingspunt
Als circulaire RNA-ophoping daadwerkelijk bijdraagt aan veroudering bij mensen, opent dat een nieuw klasse van potentiële interventies. RNASEK zelf als therapiedoelwit benutten is technisch uitdagend — eiwit-niveaus manipuleren in specifieke weefsels is complex. Maar de bevinding identificeert tenminste een mechanisme dat tot nu toe buiten beeld bleef. In hoeverre dit vertaalt naar een behandelbaar doelwit in menselijk weefsel, is een vraag die vervolgonderzoek de komende jaren zal moeten beantwoorden.