Mobiel DNA veroorzaakt kanker via chromosoombreuk
In ons genoom zitten stukjes DNA die zichzelf kunnen kopiëren en verplaatsen — en onderzoekers hebben nu aangetoond dat twee van zulke springende genen tegelijkertijd actief kunnen zijn op een manier die…
Het menselijk genoom is minder stabiel dan het eruitziet. Ongeveer de helft van ons DNA bestaat uit zogenaamde transposabele elementen — stukjes genetisch materiaal die zich door het genoom kunnen bewegen door zichzelf te kopiëren en elders in te voegen. De meeste zijn inactief geraakt in de loop van de evolutie. Maar één klasse, de L1-elementen (ook wel LINE-1 of ‘lange doorlopende nucleotidesequenties’ genoemd), is nog altijd in staat tot actieve beweging in menselijke cellen.
Wat onderzoekers publicerend in Science nu hebben aangetoond, gaat verder dan individuele L1-sprongen. Ze ontdekten dat twee L1-elementen gelijktijdig actief kunnen zijn — en dat hun gecombineerde werking leidt tot een specifiek type chromosoomschade: wederkerige translocaties. Dat zijn verwisselingen waarbij stukken van twee verschillende chromosomen breken en vervolgens aan het verkeerde chromosoom worden vastgeplakt. Dit type chromosoomafwijking is al decennia bekend als een kenmerk van bepaalde kankersoorten, waaronder leukemieën en sommige solide tumoren. De oorzaak was vaak onduidelijk.
Springende genen als motoren van chromosoominstabiliteit
De nieuwe studie laat zien hoe dit mechanisch werkt. Wanneer twee L1-elementen tegelijk proberen te springen, kunnen ze elkaars DNA-kettingen als landingsplaats gebruiken — met als gevolg dat twee chromosomen gelijktijdig worden gebroken en de reparatiemachines van de cel de stukken door elkaar koppelen. Het resultaat is een stabiele, maar foutieve chromosoomstructuur die zich bij celdeling doorzet naar dochtercellen.
Dit is geen louter theoretische bevinding. De onderzoekers analyseerden tumorgenomen en vonden daadwerkelijk handtekeningen van gelijktijdige L1-activiteit in menselijke kankers. Dat maakt de link tussen mobiel DNA en kankergenetica concreter dan ooit. L1-activiteit neemt bovendien toe met leeftijd — cellen die oud worden, verliezen geleidelijk de moleculaire remmen die transposabele elementen normaal stil houden. Dit maakt L1-gedreven chromosoominstabiliteit relevant als verouderingsmechanisme dat bijdraagt aan de hogere kankerincidentie bij ouderen.
Wat betekent dit voor longevity-onderzoek?
De bevinding sluit aan bij een bredere discussie over de rol van transposabele elementen in veroudering. Eerder onderzoek toonde al dat L1-activiteit bijdraagt aan chronische ontsteking via het immuunsysteem — een fenomeen dat ook wel ‘inflammaging’ wordt genoemd. Nu voegt deze studie een directe link toe aan genomische instabiliteit en kankerrisico.
Of het onderdrukken van L1-activiteit een zinvolle anti-verouderingsstrategie kan zijn, is een actief onderzoeksgebied. Er bestaan antiretrovirale middelen — oorspronkelijk ontwikkeld tegen hiv — die ook L1-transposities kunnen remmen. Kleine studies hebben die toepassing al verkend. De nieuwe kennis over gelijktijdige L1-sprongen geeft die zoektocht een concreter doel.