Leukemiecellen verstoppen zich achter een suikerlaag. Dat maakt ze onzichtbaar voor je afweer
Kankercellen zijn goed in ontsnappen. Maar leukemiecellen hebben een bijzonder slim truukje: ze bedekken zichzelf met een laagje suikermoleculen dat het immuunsysteem actief een stopsignaal geeft.
Het immuunsysteem herkent lichaamsvreemde of gevaarlijke cellen via een reeks oppervlaktereceptoren — moleculaire sensoren die constant scannen wat ze tegenkomen. Een van die sensoren heet Siglec-E (bij muizen) of het menselijke equivalent Siglec-7 en Siglec-9. Deze receptoren worden geactiveerd door sialylzuur, een specifiek type suikermolecuul dat normaal aan het buitenoppervlak van gezonde lichaamscellen zit. Het signaal dat ze doorgeven is: ‘dit is eigen, laat het met rust’. Een slim zelfregulerend systeem — in gezond weefsel.
Leukemiecellen misbruiken dat systeem. Ze overproduceren sialylzuur op hun buitenkant en installeren daarmee als het ware een nep-paspoort dat ze als gezond doet voorkomen. Het gevolg: T-cellen en andere immuuncellen die de leukemiecellen aanvallen, krijgen via de Siglec-receptoren een remmend signaal en trekken zich terug. De tumor groeit ongestoord verder, beschermd door een biochemisch schild dat het immuunsysteem zelf heeft gebouwd — en dat de kankercellen slim hebben gekaapt.
CD43 als de poortwachter van dat schild
De nieuwe studie, gepubliceerd in Science, identificeert een specifiek molecuul als centrale schakel in dat schild: CD43, een eiwit dat op het oppervlak van witte bloedcellen zit en dat zwaar gesialyleerd is — bedekt met sialylzuur. De onderzoekers toonden aan dat CD43 op leukemiecellen functioneert als een actieve rem op de immuunrespons: het bindt aan Siglec-receptoren op aanvallende T-cellen en schakelt die effectief uit. Wanneer de sialylering van CD43 chemisch of genetisch werd geblokkeerd, herstelde de immuunrespons zich en werden de leukemiecellen effectiever aangevallen en gedood.
Dit mechanisme verklaart mogelijk waarom bepaalde vormen van leukemie slecht reageren op immuuntherapieën die bij andere kankersoorten goed werken. Checkpoint-remmers — de immunotherapie die in de afgelopen tien jaar de behandeling van melanoom en longkanker heeft gerevolutioneerd — pakken andere remmechanismen aan, zoals de PD-1/PD-L1-as. Het glyco-immuunschild via CD43 en Siglec is een parallel, tot nu toe grotendeels over het hoofd gezien systeem.
Een nieuw aanknopingspunt voor therapie
De onderzoekers suggereren meerdere therapeutische strategieën. Eén aanpak is het direct blokkeren van de interactie tussen gesialyleerd CD43 en Siglec-receptoren met antistoffen. Een andere is het gebruik van enzymen (sialidases) die het sialylzuur van het tumoroppervlak afknippen, waardoor het schild wordt ontmanteld en het immuunsysteem vrij spel krijgt. In muismodellen werkten beide benaderingen: tumoren kromp, overleving nam toe.
De afstand tussen een muismodel en een werkzame behandeling bij mensen is groot en bezaaid met mislukte klinische trials. Maar de conceptuele stap die deze studie zet, is relevant: ze toont aan dat de suikerlaag op kankercellen geen passieve eigenschap is, maar een actief en doelgericht afweermechanisme. En actieve mechanismen zijn in principe uitschakelbaar. Of dat in de kliniek ook lukt, is een vraag die de komende jaren beantwoord moet worden.