APOE4 brengt het brein al vroeg in de problemen — decennia voor de eerste symptomen
Het APOE4-gen is de bekendste genetische risicofactor voor Alzheimer. Maar nieuw onderzoek laat zien dat de schade begint lang voordat iemand vergeetachtig wordt: hersencellen worden hyperactief, en dat patroon voorspelt later geheugenverlies…
Ongeveer een op de vijf mensen draagt één kopie van het APOE4-gen, en zij hebben daardoor een drie tot viervoudig verhoogd risico op de ziekte van Alzheimer. Dragers van twee kopieën lopen een risico dat tot twaalfmaal hoger ligt dan gemiddeld. Wat er precies in het brein misgaat als gevolg van dit gen is echter lange tijd onduidelijk gebleven. Onderzoek gepubliceerd in Nature Aging biedt nu een concreet mechanisme: APOE4 zorgt voor overactiviteit van neuronen in de hippocampus, het geheugencentrum van het brein, en dat begint al op jonge leeftijd — lang voordat er sprake is van plaques of cognitieve klachten.
Een brein dat te hard zijn best doet
In muismodellen met het menselijke APOE4-gen vertoonden jonge, cognitief normale dieren al tekenen van hippocampale netwerkhyperactiviteit. Die overprikkeling bleek een voorspeller van later geheugenverlies. Interessant is waar de overactiviteit vandaan komt: niet uit de gliacellen, die APOE normaal gesproken aanmaken, maar uit de neuronen zelf. Wanneer APOE4 specifiek in neuronen tot expressie kwam, was dat voldoende om de hyperexciteerbaarheid te veroorzaken. Dat onderscheid is wetenschappelijk belangrijk, omdat het de zoektocht naar therapeutische aangrijpingspunten aanzienlijk versmalt.
Die zoektocht leverde ook direct een kandidaat op: het eiwit Nell2. Door Nell2 te targeten kon de hyperexciteerbaarheid van de neuronen worden teruggedraaid. Nell2 is betrokken bij de regulatie van neuronale prikkelbaarheid, en bleek verlaagd in APOE4-neuronen. Herstel van de normale Nell2-activiteit normaliseerde het vuurpatroon van de neuronen. Het is een vroeg stadium van onderzoek, maar het biedt een mechanistisch pad dat verder onderzocht kan worden in klinische settings.
Vroeg ingrijpen als strategie
De bredere betekenis van dit onderzoek zit in de timing. Als APOE4 het brein al decennia voor de eerste klinische symptomen ontregelt, opent dat de deur naar vroege interventie — niet wachten tot iemand geheugenklachten heeft, maar ingrijpen terwijl de schade nog beperkt is. Dat vereist wel biomarkers die vroege hippocampale hyperactiviteit kunnen detecteren, bij voorkeur via niet-invasieve methoden zoals EEG of geavanceerde fMRI. De vraag of dit klinisch haalbaar is, en of vroeg ingrijpen op basis van APOE4-status ethisch en praktisch wenselijk is, is een discussie die de komende jaren alleen maar groter zal worden.